Terapia Gênica em Atrofia Muscular Espinhal Pediátrica

Vollständiger Abstract

Worum geht es in dieser Arbeit?

A infância e o período neonatal imediato constituem etapas do desenvolvimento humano intrinsecamente marcadas por dinâmicos processos de maturação tecidual e refinamento das conexões motoras, cuja homeostase biológica pode ser dramaticamente interrompida por mutações genéticas deletérias específicas localizadas no genoma humano. No cenário da neurologia pediátrica contemporânea e da genética médica de alta precisão, a atrofia muscular espinhal desponta como uma das doenças neurodegenerativas mais graves, complexas e letais da idade pediátrica, caracterizada pela perda progressiva e irreversível de neurônios motores inferiores localizados no corno anterior da medula espinhal profunda. Esta afecção autossômica recessiva, decorrente de deleções homozigotas causadoras de mutação no gene de sobrevivência do neurônio motor um, induz atrofia muscular esquelética simétrica proximal acelerada, hipotonia flutuante severa e falência da musculatura respiratória diafragmática crônica que historicamente determinavam o óbito ou a dependência absoluta de ventilação mecânica invasiva de longo curso antes do segundo ano de vida pós-natal. Tradicionalmente abordada de forma puramente paliativa ou por terapias medicamentosas repetitivas baseadas em oligonucleotídeos antissentido que exigiam punções intratecais seriadas crônicas, a revolução da biotecnologia farmacológica permitiu o desenvolvimento e o fornecimento contemporâneos de abordagens corretivas definitivas integradas baseadas na transferência de genes. Diante da necessidade premente de consolidar e integrar as evidências científicas disponíveis na literatura médica brasileira acerca da eficácia molecular, da acurácia terapêutica e do perfil de segurança clínica a longo prazo associados a esse resgate genômico precoce na infância, este trabalho foi delineado. O objetivo central desta revisão sistemática é analisar a terapia gênica em atrofia muscular espinhal pediátrica, detalhando seus mecanismos moleculares de sinalização adenoassociada e os desfechos motores e de sobrevida funcional após intervenções biológicas específicas. Os resultados demonstram de forma robusta que a infusão intravenosa única do vetor viral recombinante adenoassociado sorotipo nove contendo o ácido desoxirribonucleico funcional humano promove a expressão contínua e sustentada da proteína essencial, resultando em ganhos monumentais e inéditos na aquisição de marcos motores macroscópicos, como o sustento cefálico adequado e o sentar sem apoio de forma estável, desde que realizada precocemente nas janelas de oportunidade críticas pré-sintomáticas. Conclui-se que a terapia gênica atua como um potente modulador prognóstico da sobrevida funcional e intelectual na infância, demandando elevados níveis de suspeição clínica e a incorporação urgente da triagem neonatal universal por biologia molecular molecular no Sistema Único de Saúde brasileiro para conter a morte celular antes do início dos sintomas, mitigar iatrogenias sistêmicas e resguardar de forma sustentável a reserva celular, o bem-estar e a dignidade de vida das futuras gerações.